在第一个临床症状出现之前，阿尔茨海默病有15-20年的无症状期。一个研究小组发现，有可能在任何外在症状开始出现前17年就在血液中检测出阿尔茨海默病。这是通过使用一个在波鸿鲁尔大学开发的免疫红外传感器实现的。该传感器检测蛋白质生物标志物β-淀粉样蛋白的错误折叠。随着病情的发展，这种错误折叠会在大脑中形成独特的沉积物，被称为斑块。

波鸿鲁尔大学蛋白质诊断中心(PRODI)的创始主任Klaus Gerwert 教授说：“我们的目标是在后期通过简单的血液测试，甚至在有毒斑块在大脑中形成之前就确定患阿尔茨海默病的风险，以确保能够及时启动治疗。”他的团队与海德堡德国癌症研究中心(DKFZ)由Hermann Brenner教授领导的一个小组合作进行了这项研究。

该团队最近在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》上发表了用免疫红外传感器获得的结果。这一发现得到了一项对比研究的支持，这项研究是利用互补性单分子阵列(SIMOA)技术进行的，并于2022年3月2日发表在同一期刊上。

研究人员分析了在萨尔州进行的ESTHER研究参与者的血浆，以寻找潜在的阿尔茨海默病生物标志物。血液样本在2000年和2002年之间被收集和冷冻。测试参与者当时的年龄在50至75岁之间，尚未被诊断出患有阿尔茨海默病。

目前的研究将在17年的随访中被诊断为阿尔茨海默病的68人与240名没有得到这种诊断的对照对象进行比较。由Klaus Gerwert和Hermann Brenner领导的研究人员想看看在研究开始时是否能从血液样本中检测出阿尔茨海默病症状。

免疫红外传感器正确识别了68名最终患上阿尔茨海默病的测试者。作为比较，研究人员用互补的、极其敏感的SIMOA技术来分析其他生物标志物，特别是P-tau181生物标志物，该标志物现在被提议作为各种研究中的潜在生物标志物候选物。

“然而，与临床阶段不同的是，这种标记物并不适合用于阿尔茨海默病的早期无症状阶段，”Klaus Gerwert这样总结比较研究的结果。“令人惊讶的是，我们发现胶质纤维蛋白(GFAP)的浓度可以在临床阶段之前的17年内提示疾病，尽管它的精确性远低于免疫红外传感器。”

尽管如此，通过将β-淀粉样蛋白错误折叠与GFAP浓度相结合，研究人员能够提高该测试在无症状阶段的准确性。

波鸿鲁尔大学的研究人员希望，基于β-淀粉样蛋白错误折叠的早期诊断可以使阿尔茨海默病药物在早期阶段使用，从而产生更大的影响--例如，最近在美国获批的药物Aduhelm。

“我们计划利用错误折叠测试为老年人建立一种筛选方法，并确定他们患阿尔茨海默病痴呆症的风险，”Klaus Gerwert说。“我们新成立的创业公司βSENSE的愿景是，在不可逆的损害发生之前，该疾病可以在无症状阶段被阻止。”

尽管该传感器仍在开发中，但该技术已经在全球获得了专利。BetaSENSE的目标是将免疫红外传感器商业化，并使其被批准为诊断设备，以便在临床实验室中使用。

2021年春季在美国被美国食品和药物管理局批准的药物Aduhelm已被证明可以清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块。然而，以前的研究发现，它对记忆力下降和迷失方向等临床症状只有很小的影响。因此，欧洲药品管理局选择在2021年冬季不在欧洲批准该药。

“到目前为止，阿尔茨海默病药物的临床试验已经失败了一打，显然是因为试验中使用的既定斑块测试没有及时标记出疾病，”Gerwer说。“似乎一旦斑块沉积，它们就会在大脑中诱发不可逆的损害。”

迄今为止，斑块是利用复杂而昂贵的PET扫描技术在大脑中直接检测出来的，或者利用ELISA或质谱技术间接利用侵入性获得的脑脊液中的蛋白质生物标志物浓度。与传统的斑块诊断不同，免疫红外传感器能检测到较早的淀粉样蛋白-β的错误折叠，从而导致后期斑块沉积。

“然而，这种错误折叠是否是阿尔茨海默病的原因，或者它只是一个伴随因素，”Gerwert指出，目前仍有争议性讨论。“对于治疗方法来说，这个问题是至关重要的，但它与诊断无关。错误折叠表明阿尔茨海默病的发病。”

“治疗干预的确切时间在未来将变得更加重要，”Klaus Gerwert团队的第一作者和博士生Léon Beyer预测说。“未来药物试验的成功将取决于研究参与者的特征是否正确，以及在进入研究时是否还显示出不可逆转的损害。”

折叠的蛋白质在许多神经退行性疾病中发挥着核心作用，如帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。正如研究人员所表明的那样，这种免疫红外传感器原则上也可用于检测其他错误折叠的蛋白质，如TDP-43，它是ALS的特征。他们并不测量特定蛋白质的浓度，而是使用疾病特异性抗体检测其错误折叠。

“最重要的是，这项平台技术使我们能够在神经退行性疾病的早期阶段进行差异化的、基于生物标志物的精确诊断，目前应用的基于症状的诊断非常困难，而且容易出错，”Gerwert强调。

关键词： 研究小组 17年前的血液中 阿尔茨海默病