科学家借助绿茶发现新分子 可摧毁导致阿尔茨海默氏症的淀粉样斑块
2022-11-30 15:41:43来源：cnBeta
加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究人员利用存在于绿茶中的一种分子发现了更多可能打破大脑中蛋白缠结的分子，这些蛋白缠结已知会导致阿尔茨海默病和其他疾病。Tau纤维是产生缠结并攻击神经元的冗长的多层丝状物，已知可被绿茶分子EGCG分解。
加州大学洛杉矶分校的生物化学家在最近发表在《自然-通讯》杂志上的一篇论文中详细介绍了EGCG如何逐层分解tau纤维。他们还描述了他们如何发现其他可能以同样方式发挥作用的化合物，并可能成为比EGCG更好的潜在候选药物，因为EGCG很难穿透大脑。
这一发现为治疗阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他神经退行性疾病提供了新的可能性，即通过开发针对tau纤维和其他淀粉样纤维结构的药物。
数以千计的J形陶氏分子层连接在一起，形成了被称为缠结的淀粉样纤维，它最初是由阿洛伊斯-阿尔茨海默在一个痴呆症患者的死后大脑中发现的。随着这些纤维的生长和扩散到整个大脑，它们会杀死神经元并导致大脑萎缩。许多研究人员认为，去除或破坏tau纤维可以减缓痴呆症的进展。
加州大学洛杉矶分校化学和生物化学教授大卫-艾森伯格(David Eisenberg)说："如果我们能够打破这些纤维，我们也许能够阻止神经元的死亡，他的实验室领导了这项新的研究。业界在这方面通常是失败的，因为他们主要使用难以进入大脑的大型抗体。几十年来，科学家们已经知道绿茶中有一种叫做EGCG的分子，可以分解淀粉样纤维，这就是我们的工作与其他工作的不同之处。"
EGCG已被广泛研究，但从未作为治疗阿尔茨海默氏症的药物发挥作用，因为它分解tau纤维的能力在水中效果最好，而且它不容易进入细胞或大脑。此外，一旦EGCG进入血液，它就会与tau纤维以外的许多蛋白质结合，削弱其功效。
为了研究EGCG分解tau纤维的机制，研究人员从死于阿尔茨海默氏症的人的大脑中提取了tau缠结物，并将它们与EGCG培养了不同的时间。在三小时内，一半的纤维消失了，剩下的纤维也被部分降解了。24小时后，所有纤维都消失了。
处于EGCG诱导降解的中间阶段的纤维被闪电式冷冻，这些冷冻样品的图像显示了EGCG是如何将纤维断成明显无害的碎片的。
"EGCG分子与纤维的每一层结合，但分子希望更紧密地结合在一起。当它们一起移动时，纤维就会折断，"艾森伯格说。
当时还是加州大学洛杉矶分校博士生的凯文-默里(Kevin Murray)现在在布朗大学的神经学系工作，他确定了陶氏纤维上EGCG分子所附着的特定位置，称为药理基团。然后，他对有可能与相同位置结合的6万个大脑和神经系统友好型小分子库进行了计算机模拟。他发现了几百个大小为25个原子或更小的分子，它们都有可能更好地与tau纤维的药理作用结合。用计算筛选出的顶级候选分子进行实验，发现大约有半打分子可以分解tau纤维。
默里说："利用加州大学洛杉矶分校现有的超级计算资源，我们能够在需要进行任何湿式实验室实验之前就筛选出大量药物库。"
这些顶级化合物中的几个，最值得注意的是称为CNS-11和CNS-17的分子，也阻止了纤维从细胞间的扩散。作者认为这些分子是可以被开发出来治疗阿尔茨海默病的候选药物。
艾森伯格说："对于癌症和许多代谢性疾病来说，了解致病蛋白的结构已经导致了有效的药物，可以停止致病作用。但直到最近，科学家才了解到tau缠结的结构。我们现在已经确定了能打破这些纤维的小分子。底线是，我们已经把阿尔茨海默病和一般的淀粉样疾病放在与癌症相同的基础上，即结构可以用来寻找药物。"
CNS-11还不是一种药物，但作者称它是一个线索。
艾森伯格说："通过研究这个的变化，我们正在做的，我们可能从这个线索变成一个真正好的药物。"
