研究人员正开发有希望的癌症新疗法
2022-11-29 10:05:32来源：cnBeta
免疫检查点是免疫系统的一个正常部分。它们的功能是防止免疫反应过于强大，以至于破坏身体的健康细胞。被称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物如Keytruda和Opdivo通过释放免疫系统的T细胞来攻击肿瘤细胞。十年前，这些药物的推出标志着癌症治疗的重大进步。然而，只有10%至30%的治疗患者经历了长期改善。
现在，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家们在11月15日发表在《临床研究杂志》(JCI)上的一项研究中描述了可能加强免疫检查点疗法有效性的发现。爱因斯坦研究小组没有召集T细胞对抗癌症，而是使用了不同的人类免疫细胞，即自然杀伤(NK)细胞。
免疫细胞表面布满了被称为"检查点"蛋白的受体，它们防止免疫细胞偏离其通常的目标(病原体感染的细胞和癌细胞)。当免疫细胞上的检查点受体与人体自身正常细胞所表达的蛋白质结合时，这种相互作用就会对可能的免疫细胞攻击踩下刹车。邪恶的是，大多数类型的癌细胞都表达了与检查点蛋白结合的蛋白质，欺骗免疫细胞，使其停止工作，不攻击肿瘤。
Zang Xingxing博士 资料来源：阿尔伯特-爱因斯坦医学院
免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体，旨在通过阻断肿瘤蛋白或与肿瘤蛋白结合的免疫细胞受体来缩短免疫细胞/癌细胞的相互作用。由于没有刹车的阻碍，免疫细胞可以直接攻击和摧毁癌细胞。
检查点抑制剂的有限有效性促使Zang博士和其他科学家研究涉及NK细胞的检查点途径，NK细胞与T细胞一样，在消除不需要的细胞方面发挥着重要作用。一种名为PVR的癌细胞蛋白很快吸引了他们的注意，研究人员意识到PVR可能是人类癌症用来阻碍免疫系统攻击的一种非常重要的蛋白质。
PVR蛋白在正常组织中通常不存在或非常少，但在许多类型的肿瘤中却大量存在，包括结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈癌、胃癌和胰腺癌，以及骨髓性白血病和黑色素瘤。此外，PVRs似乎通过与一种叫做TIGIT的检查点蛋白结合来抑制T细胞和NK细胞的活性，这促使人们通过使用针对TIGIT的单克隆抗体来中断TIGIT/PVR途径。目前全世界有100多项针对TIGIT的临床试验正在进行中。然而，包括两个大型三期临床试验在内的一些临床研究最近未能改善癌症的结果。
与此同时，癌细胞蛋白PVR被发现在NK细胞上有另一个"结合伙伴"。KIR2DL5。为了找到答案，Zang和他的同事们合成了一个针对KIR2DL5的单克隆抗体，并使用该抗体进行了体外和体内实验。
在他们的JCI论文中，Zang博士及其同事证明了KIR2DL5是人类NK细胞表面普遍存在的检查点受体，PVR癌症蛋白利用它来抑制免疫攻击。在涉及几种人类癌症的人源化动物模型的研究中，研究人员表明，他们针对KIR2DL5的单克隆抗体通过阻断KIR2DL5/PVR途径，使NK细胞能够大力攻击和缩小人类肿瘤，并延长动物生存期。这些临床前发现提高了希望，即针对KIR2DL5/PVR途径是一个好主意，新开发的单克隆抗体可能是一种有效的免疫疗法。
阿尔伯特·爱因斯坦医学院已经提交了包括抗体药物在内的KIR2DL5/PVR免疫检查点的专利申请，并对进一步开发和商业化该技术的合作感兴趣。
Zang博士之前已经开发了10多种免疫检查点抑制剂并申请了专利。其中一种抑制剂目前正在中国进行2期临床试验，涉及数百名晚期实体癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、黑色素瘤、淋巴瘤)或复发性/难治性血癌(急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征)患者。另一种免疫检查点抑制剂将于明年开始在美国的癌症临床试验中进行评估。
